Bortfall och generaliserbarhet i studier av kognitivt åldrande - ett befolkningsperspektiv
Antalet äldre människor som lider av kognitiv svikt förväntas att öka markant med en åldrande befolkning. Förutom de negativa hälsoeffekter det har på den drabbade individen så kommer det troligt leda till ökade samhällskostnader. Longitudinella studier där individers följs över en längre tid på deras kognitiva förmåga har blivit centrala för att studera kognitivt åldrande samt för att identifiera modifierbara livsstilsfaktorer. Men sådana studier försvåras av det faktum att särskilt de äldre deltagarna tenderar att i förtid hoppa av studien. Att ignorera detta bortfall kan leda till en överskattning av den kognitiva förmågan men dessutom snedvrida riskfaktorers effekt på kognitivt åldrande. Medan konsekvenserna av och justering för bortfall är ett aktivt forskningsområde, är selektivt studiedeltagande mindre väl studerat. Trots att omfattning samt konsekvenser av olika inklusionsmekanismer är avgörande för att fastställa generaliserbarhet av resultaten. I det här projektet kommer vi att identifiera möjliga inklusionsmekanismer samt studera hur skattningar av kognitivt åldrande påverkas av bortfall före själva mättillfället. Vi kommer att kombinera data från en longitudinell studie på kognition, hälsa och åldrande (Betula studien) med svenska registerdata över målpopulationen, vilket ger unika möjligheter att studera möjliga inklusionsmekanismer samt dess implikationer.
Slutredovisning
Projektets syfte samt utveckling
Syftet med projektet var att studera hur olika inklusions- och bortfallsmekanismer påverkar skattningar i studier av kognitivt a°ldrande. Projektet har resulterat i 3 artiklar, både metod och empiriska artiklar, och mjukvara i form av ett R-paket.
I Josefsson and Daniels (2021) var syftet dels att studera effekten av att bli änka/änkeman på episodiskt minne och dels att utveckla en bättre metod för att undersöka detta. Vi använde longitudinella data från Betulastudien, vilket gjorde att vi kunde följa individerna över tid för både änke-status och minne. Här inkluderades personer som var gifta vid baslinjemätningen och sedan jämfördes minnesprestation för individer som blev änkor med dom som fortfarande var gifta. Resultaten visade inte på någon signifikant skillnad mellan grupperna. Vi använde G-computation vilket är en metod för att studera (kausala) effekter av en variabel som varierar över tid (änkestatus). Med vår metod kan man, till skillnad från tidigare studier, kontrollera för selektiv överlevnad och icke-slumpmässigt bortfall samt implementerar Bayesiansk maskininlärning istället för vanliga regressionsmodeller. Resultaten understryker vikten av longitudinella data för studier av riskfaktorers effekt på kognitivt åldrande, och att maskininlärning är ett effektivt och enkelt verktyg för att skatta dessa modeller.
I Josefsson et al. (2021) var syftet att skatta kognitivt åldrande över livsspannet. Validiteten av tidigare longitudinella studier är oklara eftersom i) urvalen ofta inte är representativa för populationen, ii) de inte tagit hänsyn till selektivt deltagande, och iii) inte kontrollerat för träningseffekter. Här har vi kombinerat kohort data för samplet med registerdata för både samplet och målpopulationen för att justera för selektivt deltagande, samt vidareutvecklat metoden i Studie 1 för att justera för icke-slumpmässigt bortfall, död och träningseffekter. Resultaten visar att den kognitiva förmågan överskattas med tidigare metoder (över hela livsspannet) men förändringen över livsspannet är rätt likt, dvs att vuxnas episodiska minne i stort är oförändrat fram till ungefär 60 års ålder och att vi ser en kraftig minskning efter det.
I Farnsworth von Cederwald et al. (2022) var syftet att undersöka om förändringar i kardiovaskulära riskprofiler över tid predicerar demens och/eller försämring i episodisk minne. Som mått på kardiovaskulär risk användes ett kompositmått som baseras på systoliskt blodtryck, hypertonidiagnos, BMI, diabetes, rökning, ålder och kön. Tre grupper identifierades, grupper med stabil, genomsnittlig och försämrad kardiovaskulär hälsa. Modellering gjordes med Bayesiansk maskininlärning för överlevnadsdata med konkurrerande händelser (dvs demens och död). Resultaten visade att individer med försämrad kardiovaskulär hälsa löpte betydligt högre risk för både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom i högre åldrar; men också en ökad risk för episodiskt minnesförsämring redan i medelåldern. För bärare av riskgenen Apoe E4 kan en bibehållen kardiovaskulär hälsa minska risken för demens markant. Resultaten understryker vikten av kardiovaskulär hälsa, med särskild tonvikt på att förändring över tid, modulerar kognitivt åldrande, även för individer med ökad genetisk risk.
Syftet med den fjärde studien var att utveckla ett R-paketet för den metodutvecklin som projektet har genererat. GcompBART implementerar en parametrisk version av Robins g-formula baserat på Bayesiansk maskininlärning och kan användas för att skatta (orsaks)samband mellan tidsvarierande variabler, t.ex. förändring i kardiovaskulär risk eller änkeskap, på t.ex. kognition eller demens, utifrån longitudinella data med tidsvarierande störningsvariabler. Paketet tillåter binära och kontinuerliga utfall.
Genomförande
Projektledaren (MJ) har under projekttiden samarbetat med en rad nationella och internationella forskare, både biostatistiker och kognitionsvetare. I Studie 1 och 2 samarbetade MJ med professor Michael J. Daniels, vid University of Texas, Austin och i Studie 2 även Sara Pudas vid Umeå universitet. MJD är en internationellt erkänd expert på metoder för icke-slumpmässigt bortfall och hans medverkan har väsentligt stärkt metodutvecklingen i projektet. Under projektets gång har Prof. Michael Daniels från University of Florida, USA, varit på ett 4 dagar långt utbyte vid CEDAR. I Studie 3 samarbetade MJ med flera forskare vid Umeå Center for Functional Brain Imaging, Umeå universitet (UFBI) bland annat med Professor Lars Nyberg, PI för Betulastudien och UFBI. I den fjärde studien utvecklade MJ en mjukvara i form av ett R-paket.
Projektets tre viktigaste slutsatser, som utvecklas i detalj i olika publikationer relaterade till projektet (se separat publikationslista), är följande:
Kognitivt åldrande och demens
Resultaten understryker vikten av longitudinella data för studier av riskfaktorers effekt på kognitivt åldrande. Specifikt så visar resultaten på att en bibehållen kardiovaskulär hälsa över tid minskar risken för kognitiva nedsättningar och demens, även för individer med ökad genetisk risk. Våra resultat bekräftar tidigare studier, dvs att vuxnas episodiska minne i stort är oförändrat fram till ungefär 60 års ålder och att vi ser en kraftig minskning efter det.
Populations vs stickprov
Genom att kombinera data fra°n en longitudinell kohortstudie med svenska registerdata o¨ver ma°lpopulationen har vi kunnat visa att vi överskattar minneprestationer om vi inte tar hänsyn till skillnader i bakgrundsfaktorer mellan stickprovet och populationen.
Metodutveckling
Tre fördelar med den metodutveckling vi gjort är att i) det inte krävs någon modellselektion, ii) kan enkelt hantera komplexa samband och iii) metoden kan effektivt hantera selektivt bortfall/inklusion och överlevnad.
Nya forskningsfrågor
Forskningen i det här projektet har genererat ett stort antal nya frågeställningar som har resulterat i nya projekt och projektideer. I samarbete med forskare på UFBI så kommer vi i ett nytt projekt att undersöka kardiovaskulära riskfaktorer i relation till demens utifrån hjärnavbildningsdata. Ytterligare en vidareutveckling av projektet är att projektledaren fortsättningsvis tänker studera dynamiska samband mellan kardiovaskulära, sociala och beteendemässiga riskfaktorer och kognitivt åldrande. Ett viktigt bidrag är att vi kommer att tillämpa de metoder vi utvecklat i detta projekt för att besvara dom nya frågeställningarna.
Spridning av forskningen och resultaten
Inom ramen för projektet har tre artiklar publicerats i högt rankade internationella tidskrifter med öppen tillgång och referentgranskning. Samtliga projekt har dessutom presenteras vid internationella konferenser samt vid nationella seminarieserier. Den metodutveckling som är gjord inom projektet har sammanställts i ett Rpaket (GcompBART) som finns fritt tillgängligt via https://github.com/m4ryjo/GcompBART.
Syftet med projektet var att studera hur olika inklusions- och bortfallsmekanismer påverkar skattningar i studier av kognitivt a°ldrande. Projektet har resulterat i 3 artiklar, både metod och empiriska artiklar, och mjukvara i form av ett R-paket.
I Josefsson and Daniels (2021) var syftet dels att studera effekten av att bli änka/änkeman på episodiskt minne och dels att utveckla en bättre metod för att undersöka detta. Vi använde longitudinella data från Betulastudien, vilket gjorde att vi kunde följa individerna över tid för både änke-status och minne. Här inkluderades personer som var gifta vid baslinjemätningen och sedan jämfördes minnesprestation för individer som blev änkor med dom som fortfarande var gifta. Resultaten visade inte på någon signifikant skillnad mellan grupperna. Vi använde G-computation vilket är en metod för att studera (kausala) effekter av en variabel som varierar över tid (änkestatus). Med vår metod kan man, till skillnad från tidigare studier, kontrollera för selektiv överlevnad och icke-slumpmässigt bortfall samt implementerar Bayesiansk maskininlärning istället för vanliga regressionsmodeller. Resultaten understryker vikten av longitudinella data för studier av riskfaktorers effekt på kognitivt åldrande, och att maskininlärning är ett effektivt och enkelt verktyg för att skatta dessa modeller.
I Josefsson et al. (2021) var syftet att skatta kognitivt åldrande över livsspannet. Validiteten av tidigare longitudinella studier är oklara eftersom i) urvalen ofta inte är representativa för populationen, ii) de inte tagit hänsyn till selektivt deltagande, och iii) inte kontrollerat för träningseffekter. Här har vi kombinerat kohort data för samplet med registerdata för både samplet och målpopulationen för att justera för selektivt deltagande, samt vidareutvecklat metoden i Studie 1 för att justera för icke-slumpmässigt bortfall, död och träningseffekter. Resultaten visar att den kognitiva förmågan överskattas med tidigare metoder (över hela livsspannet) men förändringen över livsspannet är rätt likt, dvs att vuxnas episodiska minne i stort är oförändrat fram till ungefär 60 års ålder och att vi ser en kraftig minskning efter det.
I Farnsworth von Cederwald et al. (2022) var syftet att undersöka om förändringar i kardiovaskulära riskprofiler över tid predicerar demens och/eller försämring i episodisk minne. Som mått på kardiovaskulär risk användes ett kompositmått som baseras på systoliskt blodtryck, hypertonidiagnos, BMI, diabetes, rökning, ålder och kön. Tre grupper identifierades, grupper med stabil, genomsnittlig och försämrad kardiovaskulär hälsa. Modellering gjordes med Bayesiansk maskininlärning för överlevnadsdata med konkurrerande händelser (dvs demens och död). Resultaten visade att individer med försämrad kardiovaskulär hälsa löpte betydligt högre risk för både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom i högre åldrar; men också en ökad risk för episodiskt minnesförsämring redan i medelåldern. För bärare av riskgenen Apoe E4 kan en bibehållen kardiovaskulär hälsa minska risken för demens markant. Resultaten understryker vikten av kardiovaskulär hälsa, med särskild tonvikt på att förändring över tid, modulerar kognitivt åldrande, även för individer med ökad genetisk risk.
Syftet med den fjärde studien var att utveckla ett R-paketet för den metodutvecklin som projektet har genererat. GcompBART implementerar en parametrisk version av Robins g-formula baserat på Bayesiansk maskininlärning och kan användas för att skatta (orsaks)samband mellan tidsvarierande variabler, t.ex. förändring i kardiovaskulär risk eller änkeskap, på t.ex. kognition eller demens, utifrån longitudinella data med tidsvarierande störningsvariabler. Paketet tillåter binära och kontinuerliga utfall.
Genomförande
Projektledaren (MJ) har under projekttiden samarbetat med en rad nationella och internationella forskare, både biostatistiker och kognitionsvetare. I Studie 1 och 2 samarbetade MJ med professor Michael J. Daniels, vid University of Texas, Austin och i Studie 2 även Sara Pudas vid Umeå universitet. MJD är en internationellt erkänd expert på metoder för icke-slumpmässigt bortfall och hans medverkan har väsentligt stärkt metodutvecklingen i projektet. Under projektets gång har Prof. Michael Daniels från University of Florida, USA, varit på ett 4 dagar långt utbyte vid CEDAR. I Studie 3 samarbetade MJ med flera forskare vid Umeå Center for Functional Brain Imaging, Umeå universitet (UFBI) bland annat med Professor Lars Nyberg, PI för Betulastudien och UFBI. I den fjärde studien utvecklade MJ en mjukvara i form av ett R-paket.
Projektets tre viktigaste slutsatser, som utvecklas i detalj i olika publikationer relaterade till projektet (se separat publikationslista), är följande:
Kognitivt åldrande och demens
Resultaten understryker vikten av longitudinella data för studier av riskfaktorers effekt på kognitivt åldrande. Specifikt så visar resultaten på att en bibehållen kardiovaskulär hälsa över tid minskar risken för kognitiva nedsättningar och demens, även för individer med ökad genetisk risk. Våra resultat bekräftar tidigare studier, dvs att vuxnas episodiska minne i stort är oförändrat fram till ungefär 60 års ålder och att vi ser en kraftig minskning efter det.
Populations vs stickprov
Genom att kombinera data fra°n en longitudinell kohortstudie med svenska registerdata o¨ver ma°lpopulationen har vi kunnat visa att vi överskattar minneprestationer om vi inte tar hänsyn till skillnader i bakgrundsfaktorer mellan stickprovet och populationen.
Metodutveckling
Tre fördelar med den metodutveckling vi gjort är att i) det inte krävs någon modellselektion, ii) kan enkelt hantera komplexa samband och iii) metoden kan effektivt hantera selektivt bortfall/inklusion och överlevnad.
Nya forskningsfrågor
Forskningen i det här projektet har genererat ett stort antal nya frågeställningar som har resulterat i nya projekt och projektideer. I samarbete med forskare på UFBI så kommer vi i ett nytt projekt att undersöka kardiovaskulära riskfaktorer i relation till demens utifrån hjärnavbildningsdata. Ytterligare en vidareutveckling av projektet är att projektledaren fortsättningsvis tänker studera dynamiska samband mellan kardiovaskulära, sociala och beteendemässiga riskfaktorer och kognitivt åldrande. Ett viktigt bidrag är att vi kommer att tillämpa de metoder vi utvecklat i detta projekt för att besvara dom nya frågeställningarna.
Spridning av forskningen och resultaten
Inom ramen för projektet har tre artiklar publicerats i högt rankade internationella tidskrifter med öppen tillgång och referentgranskning. Samtliga projekt har dessutom presenteras vid internationella konferenser samt vid nationella seminarieserier. Den metodutveckling som är gjord inom projektet har sammanställts i ett Rpaket (GcompBART) som finns fritt tillgängligt via https://github.com/m4ryjo/GcompBART.