Projektet har sin bakgrund i en växande diskussion om intergenerationell överföring av hälsorisker. Förhållanden i tidigare generationer har visats påverka hälsorisker i senare generationer. En huvudfråga i diskussionen är att urskilja bakomliggande verkningsmekanismer. Det ”sociala arvet”, är en sådan mekanism. Begreppet myntades tidigt av psykiatrikern Gustaf Jonsson, som dokumenterade det starka sambandet mellan barns uppväxtförhållanden och framtida livschanser, inklusive hälsa. Genetisk överföring av hälsorisker är en annan av de mekanismer som stått i centrum för diskussionen. Den tidigare bittra motsatsställningen mellan sociala/kulturella och genetiska mekanismer har i dag i hög grad ersatts av frågan om hur genetiska faktorer och sociala/kulturella faktorer interagerar. Vi har sett framväxten av ett helt nytt forskningsfält, epigenetik. Forskningsfrågorna handlar i hög grad om att särskilja social/kulturell, genetisk och epigenetisk nedärvning.
Epigenetisk forskning koncentreras kring frågan om hur olika miljöförhållanden påverkar det genetiska uttrycket, särskilt under fosterlivet och barndomen.  Termen ”biologisk programmering” syftar till att beskriva hur olika miljöfaktorer, t.ex näringstillförsel under fosterlivet, ingriper i utvecklingsprocessen och reglerar det genetiska uttrycket, med livslånga konsekvenser för individen, t.ex för blodtryck, risk för hjärt- kärlsjukdom eller kognitiv förmåga. Svält under fosterlivet har således visats kunna få konsekvenser för minst två efterföljande generationer. Man talar om epigenetisk nedärvning, till skillnad från ett rent genetiskt eller socialt arv. En mer neutral term är ”transgenerationell respons”, dvs en förändring i barns eller barnbarns utveckling som orsakas av en miljöfaktor i föräldrars eller förföräldrars liv, utan antagande om en specifik bakomliggande mekanism.
Vårt projekt tog sin utgångspunkt i att testa en specifik hypotes om transgenerationell respons, vilken formulerades i en artikel av Marcus Pembrey, Olle Bygren med flera år 2006.  Hypotesen finns väl beskriven i vår första studie. Man fokuserar på perioden innan puberteten, ”the slow growth period”, då kroppstillväxten tillfälligt avtar i väntan på språnget in i puberteten.  Hos pojkar börjar testiklarna att utvecklas under denna period; i könscellerna påbörjas en utveckling av spermatogonia till mogna spermier; det har spekulerats i att miljöpåverkningar just då kan medföra epigenetiska förändringar, exempelvis genom metylering av DNA eller genom påverkan från mikroRNA i könscellerna. I så fall finns en rimlig teoretisk mekanism för verkan över generationer.  
Pembrey-Bygren skriver i ett arbete att ”we have proof of principle that a sex-specific male-line transgenerational effect exists in humans”, vilken triggas av förändringar under förpuberteten.   Författarna är försiktiga i sina formuleringar, men anger att mekanismen bakom denna respons skulle kunna vara epigenetisk, dvs verka via en förändring i de manliga könscellerna.
Konsekvenserna av barndomstrauma för födelseutfall i nästa generation har stått i centrum för vår test av denna hypotes.
   
RESULTAT
Trauma i barndomen har mätts som förekomst av en eller båda föräldrarnas död under de första 18 levnadsåren. Barnets ålder vid förälderns död är en viktig faktor.

/STUDIE 1 (Vågerö och Rajaleid 2017 a):
Vi finner att förlust av en förälder under barndomen har betydelse för framtida livskarriär för både män och kvinnor. Det tycks påverka (kvinnors) utbildningskarriär negativt och medföra tidigare ålder vid första barn. Båda dessa faktorer är kopplade till födelseutfall.

Vilka konsekvenser har förlust av en förälder för följande generation(-er)? Vi har jämfört födelsevikter och förekomst av för tidig födsel hos barn till individer exponerade eller oexponerade för barndomstrauma. Exponering för trauma medför konsekvenser på båda dessa områden för nästa generation.  Flickor som har exponerats för en förälders död under barndomen tenderar att föda sitt foster för tidigt (prematuritet) och med låg födelsevikt. Vi tolkar dessa resultat som i huvudsak socialt orsakade.

För pojkar som utsätts för en förälders död finns inget generellt sådant samband; sambandet syns enbart för de pojkar som upplever förälderns död i åldern 8-12 år, och i viss mån för de som var i åldern 13-17. Exponering för förälders död vid annan ålder under barndomen saknar koppling till de egna barnens födelsevikt och prematuritet. Det talar emot en rent social mekanism. Åldern 8-12 motsvarar det som Pembrey och Bygren kallar ”the slow growth period”. Åren 8-17 täcker hela perioden runt puberteten, ”the peripubertal period”.

Syftet med studie 1 var att försöka falsifiera Pembrey-Bygrens hypotes. Våra resultat ger tvärtom ett visst stöd åt den.  Vi har fördjupat analysen av det funna sambandet, i en följande artikel (studie 3, se nedan).

I studie 1 har vi även analyserat betydelsen av barndomstrauma för observerade sociala skillnader i födelsevikt och prematuritet. Vi finner att sådant trauma knappast spelar någon roll för dessa skillnader.  Om trauma under barndomsperioden faktiskt ger upphov till epigenetiska förändringar i könscellerna, tycks dessa ändå vara mindre betydelsefulla än de sociala och kulturella intergenerationella inflytanden som verkar samtidigt. Vi antar att sociala, kulturella och epigenetiska förändringar över generationer både kan vara oberoende av varandra och påverka varandra ömsesidigt.   

/STUDIE 2 (Vågerö o h Rajaleid 2017b):
Peeter Horak, professor med evolutionsbiologisk inriktning vid Tartu Universitet, skrev en kommentar till vår artikel i International Journal of Epidemiology. Han gör en renodlat genetisk tolkning av våra resultat grundat på evolutionsbiologiska teorier om ”fast life history stategy ” versus ”slow life history strategy”.

Huvudargumentet är att de familjer där en förälder (oftast pappan) dör under barnens uppväxt skiljer sig genetiskt från andra familjer. De anses ha en ”genetisk strategi” med risktagande och begränsade investeringar i sina barns framtid. Risktagande pappor väljer partners som har tendens att föda barn med lägre födelsevikt och större risk för prematuritet.   De två företeelserna kopplas ihop genom ”assortative mating”, kaka söker maka.

Vi kunde dock visa, i studie 2, att det inte finns någon som helst tendens till assortativ mating på grundval av egen födelsevikt eller gestationsålder. Korrelation mellan makars födelsevikt var 0.02. Mellan makars gestationsålder, mätt i dagar, var korrelationen 0.008. Evolutionsbiologiska teorier om fast eller slow life history strategy är framförallt utformade för att förklara skillnader mellan arter. De tycks mindre relevanta för att förklara skillnader mellan människor i moderna samhällen.

/STUDIE 3 (Rajaleid och Vågerö 2018):
Förlust av en förälder under barndomen är en speciell form av stressor/ trauma. Det är inte övergående. Effekten av sådan permanent stressbelastning kan uppfattas som kumulativ; ju tidigare den inträffar, under desto längre tid ackumuleras dess konsekvenser. Andra former av stress eller trauma, tex hunger, kan vara tidsbegränsade, avgränsade i tiden. Om vissa perioder under barndomen är mer sårbara så är konsekvenserna av ett tidsbegränsat trauma helt beroende på exakt när episoden inträffar.  

Studie 3 är ett försök att särskilja mekanismer som bygger på ackumulering av stress över tiden från mekanismer som bygger på att en viss period av barndomen är mer sårbar än andra perioder. Vi studerade enbart män, för att undersöka effekten av trauma i den paternella linjen, i enlighet med Pembrey-Bygrens hypotes.

Vi använder nya metoder i detta syfte: structured life course approach, enligt Gita Mishras metod. Vi finner inget stöd för att effekten av förälders död på egna barns födelseutfall kan beskrivas i termer av ackumulerad stressbelastning. Bästa anpassning till data ger en modell med en sårbarhetsperiod i åldrarna 8-17.

Vi kunde mäta konsekvenserna bland pojkar av att förlora en förälder tidigt i livet. Genom data från värnpliktsundersökningarna kunde vi analysera utfall som psykologisk resiliens, BMI och blodtryck vid 18 års ålder hos dessa pojkar. Frågan var om dessa faktorer ingick i den tänkta orsakskedjan från förälders död till barnens födelsevikt och prematuritet.  

Vi tillämpade Vanderweeles fyrvägs dekomponeringsanalys för att skilja ut olika tänkbara mediatorers betydelse. Vårt huvudresultat är att psykologisk resiliens (mätt genom en lång intervju vid mönstringen) är en viktig mediator mellan förälders död och det egna barnets födelsevikt.


SLUTSATSER av projektet i sin helhet.
Trauma under barndomen får konsekvenser för födelseutfall i nästa generation. För flickor är det generellt så oavsett vid vilken ålder traumat inträffar. Mekanismen, tror vi, är i hög grad social. Den intra-uterina miljön är i hög grad påverkad av kvinnornas sociala levnadsomständigheter.

Pojkar, som utsätts för trauma under barndomen, svarar med nersatt resiliens, något ökad kroppsmassa (BMI) och en marginell påverkan på diastoliskt blodtryck. Men för konsekvenser i nästa generation tycks endast en del av barndomen utgöra en särskilt sårbar period; dvs trauma under denna period får intergenerationella konsekvenser. Det handlar om perioden före eller runt puberteten. Det är tänkbart att mekanismen innefattar en epigenetisk förändring i könscellerna, vilken påverkar nästa generations fosterutveckling. Psykologisk resiliens tycks också kunna vara en komponent i denna mekanism.

Vi bedömer att hela forskningsområdet om transgenerationell respons kommer att utvecklas starkt framöver.

GENOMFÖRANDE.
Slutligen vill vi framhålla att detta projekt varit helt beroende av möjligheten att länka administrativa register med rutinuppgifter till varandra, t.ex födelseregistret, dödsorsaksregistret, värnpliktsregistret och flergenerationsregistret. Detta är en helt unik svensk (nordisk) komparativ forskningsfördel, som vi hoppas att RBJ och andra forskningsråd slår vakt om och utvecklar vidare framöver.

   
PRESENTATIONER AV PROJEKTET
1.    International Conference on ”Epigenetics as a meeting point between nature and nurture”,  Uppsala, våren 2015. Vi presenterade projektet och dess bakgrund: ”Transgenerational responses to social experience of humans. A challenge to epidemiology and the social sciences”.  
2.    Seminarier på CHESS; Stockholms Universitet, 2016
3.    Deltagande i Swiss Epidemiology Winter School, kurs “Epigenetic Epidemiology” med Caroline Relton och George Davey Smith; Wengen, 18-20 januari 2016
4.    Seminarium ”Epigenetic epidemiology” på Institutet för Stressforskningsinstitutet, 2016
5.    Presentation av projektet och dess bakgrund på Institute of Family Medicine and Public Health, Tartu Universitet, 2016
6.    Presentation om epigenetisk epidemiologi och vårt projekt för Estniska Lärdomssällskapet i Sverige, Stockholm, 2016
7.    Intervju på Riksbankens Jubileumssfonds hemsida, 2017


PUBLICERADE ARBETEN OCH FÄRDIGA ARBETEN ÄNNU EJ INSKICKADE
1.    Vågerö D, Rajaleid K (2017a). Does childhood trauma influence offsprings’ birth characteristics? International Journal of Epidemiology Vol. 46, no 1, p. 219-229. On-line May 4th, 2016 doi: 10.1093/ije/dyw048
2.    Vågerö D, Rajaleid K (2017b). Transgenerational response and life history theory: a response to Peeter Hõrak. Vol. 46, no 1, p. 233-234
3.    Rajaleid K, Vågerö D (2018). Stress resilience as a mediator of transgenerational response in men. Ms. To be submitted.