Metoder för longitudinella hjärnavbildningsstudier med icke-slumpmässigt bortfall.
Medellivslängden i världen ökar, och när befolkningen blir allt äldre kommer fler att drabbas av åldersrelaterade kognitiva nedsättningar. En uppskattning är att antalet kommer att fördubblas inom en 50-årsperiod. Det är därför viktigt att undersöka hjärnans struktur och arbetsprocesser för att utreda hur förändringar i hjärnan är relaterade till förändringar i kognition under åldrandeprocessen. För att undersöka åldrandeprocessen på individnivå måste vi följa personer över tid och göra upprepade mätningar, en s.k. longitudinell studie. Vid UFBI (Umeå center for Functional Brain Imaging) genomförs longitudinella hjärnavbildningsstudier i samarbete med andra internationellt ledande åldrandeforskningscentra. Studierna undersöker också ett stort antal kognitiva mått, hälsa och livsstil, samt samlar in genetisk information. Sammantaget får vi unika longitudinella data som täcker in större delen av livsspannet hos vuxna. Studier av det här slaget drabbas vanligtvis av bortfall, dvs. personer som påbörjar studien men inte slutför på grund av t.ex. sjukdom. Det är rimligt att utgå ifrån att flertalet avhopp har orsaker som är relaterade till exempelvis de egenskaper i hjärnan som mäts. Sådant bortfall kallas icke-slumpmässigt, och kräver att resultaten korrigeras. Hur sådan korrigering skall genomföras för longitudinella hjärnavbildningsstudier har hittills inte behandlats i litteraturen. Vårt projekt syftar till att utveckla modeller och metoder som fyller denna kunskapslucka.
Slutredovisning
Projektets syfte samt utveckling.
Projektets syfte var att utveckla statistiska metoder för modellering av longitudinella data med spatiala beroendestrukturer, samt att inkludera modellering av icke-slumpmässigt bortfall. Detta skulle utföras genom att använda Bayesianska hierarkiska modeller (även kallad Bayesianska flernivåmodeller) sammankopplade med s.k. Pattern-Mixture-Modeller. Modellerna och metoderna har utvecklats nära samarbete med forskare inom funktionell hjärnavbildning för att adressera problem inom longitudinella hjärnavbildningsstudier. Med det sagt är modellerna och metoderna generella och därmed möjliga att applicera på andra tillämpningsområden med likartad struktur på data, men att identifiera sådana tillämpningsområden ligger utanför projektbeskrivningen.
Projektbeskrivningen omfattade tre delprojekt där metoder enligt ovan skulle utvecklas och dessutom uppnå följande:
1. Kunna hantera spatiella beroenden på voxelnivå.
2. Kunna hantera simultana spatiella och temporala (longitudinella) beroenden.
3. Kunna modellera (eventuellt tidsvarierande) konnektivitet mellan hjärnregioner.
Projektet utfördes i stort enligt den ursprungliga planen, dock tilläts delprojekt tre att uppta ett större utrymme då det ungefär halvvägs i projektet stod klart att det fanns ett snabbt växande intresse för konnektivitet inom hjärnavbildningsområdet. De utvecklade metoderna har tillämpats på data från lokala samarbeten (Betula-projektet) vilket omnämndes i originalansökan. Under projektets gång har öppna data från hjärnavbildningskonsortier gjorts tillgängliga och använts i senare del av delprojekt tre.
Kort om genomförandet.
Projektet har genomförts väsentligen av deltagarna som uppgavs i originalansökan, undantaget doktoranden Tetiana Gorbach, som finansierades av andra källor men hade huvudsökande i detta projekt (Lundquist) som biträdande handledare. För de senare delarna av delprojekt tre initierades ett samarbete med en forskargrupp vid Linköpings universitet under ledning av professor Mattias Villani. Linköpingsgruppen finansierade själva sin medverkan.
Projektets tre viktigaste resultat.
Inom ramen för delprojekt ett och två föreslår vi en modell för upprepade observationer av ett multivariat utfall med spatial beroendestruktur. Här använder vi oss av en Bayesiansk hierarkisk (flernivå-) struktur. Den här delen av modellen liknar, men sammanfaller inte helt, med modeller av samma typ som tidigare föreslagits för liknande problem. Utöver det föreslår vi användandet av en s.k. Pattern-Mixture-Modell (PMM) för att genomföra analyserna, och kan då på ett naturligt sätt utvidga modellen till att omfatta känslighetsanalys för icke-slumpmässigt bortfall. För det sistnämnda introduceras s.k. känslighetsparametrar i PMM-modellen, där vi förslår tre olika sätt att introducera dessa på ett sätt som tar hänsyn till de spatiala beroenden som observeras i data. Den typen av känslighetsparametrar h ägnats mcyket liten, om ens någon, uppmärksamhet hittills i litteraturen, och är således ett bidrag med stort nyhetsvärde. Vi jämför också våra tre föreslagna metoder i en simuleringsstudie och med riktigt data, och finner ett av förslagen något bättre än de andra två för våra syften.
I delprojekt tre föreslår vi såväl tvärsnitts- som longitudinella modeller för analys av funktionell samt effektiv konnektivitet i hjärnan. Till att börja med betraktar vi enbart funktionell konnektivitet och föreslår en Bayesiansk blandmodell (mixture model) för att modeller observerade korrelationer (eller andra beroendemått). Vi förslår en utvidgning av modellen som omfattar longitudinella data samt en ytterligare påbyggnad för känslighetsanalys vid icke-slumpmässigt bortfall genom att - analogt med delprojekt ett och två - använda PMM för detta syfte. Blandmodeller, även Bayesianska, förekommer i litteraturen men sällan i samband med longitudinella data och påbyggnaden med PMM för icke-slumpmässigt bortfall har även här ägnats mycket liten, om ens någon, uppmärksamhet fram till nu.
Fortfarande inom ramen för delprojekt tre har vi utvecklat en Bayesiansk hierarkisk Vektor-Autoregressiv modell där vi kan analysera både funktionell och effektiv konnektivitet simultant – där existerande analys. För närvarande är modellen specificerad för en skanningsession per försöksdeltagare, dvs. tvärsnittsdata. Den hierarkiska modellspecifikationen ger oss dessutom möjlighet att få simultan inferens på såväl grupp- som individnivå om så önskas. Det pris vi betalar för att åstadkomma de flexibla inferensmöjligheterna är främst i termer av beräkningsmässig komplexitet och resulterande tidsåtgång. För närvarande är vår bedömning att vår modell, med rimliga ramar, klarar av att hantera 20-30 hjärnregioner i analysen. Detta är förvisso en förbättring relativt tidigare föreslagna modeller med liknande beräkningskomplexitet – som hanterar fem-sex hjärnregioner – men ändå en bit ifrån mer sentida förslag på indelning av hjärnan i funktionella regioner där uppåt 400 regioner har föreslagits. I ljuset av detta föreslår vi också en kompromissmodell – om man kan avvara resultaten gällande funktionell konnektivitet kan vi modifiera vår modell så att den klarar av hundratals regioner med rimlig beräkningstid och valid inferens gällande effektiv konnektivitet.
Nya forskningsfrågor.
Resultaten från delprojekt ett och två rörande känslighetsanalysen med PMM har gett initiala insikter i specificering av känslighetsparametrar med hänsyn till spatiala beroenden. Det är intressant att fördjupa detta och utvärdera vårt nuvarande förslag grundligare, samt att identifiera eventuellt ytterligare tillämpningsområden.
Vår modell för simultan analys av funktionell och effektiv konnektivitet är intressant och lovande, här är beräkningskomplexitet den nuvarande flaskhalsen och därmed först på listan att gå vidare med. Därefter är det intressant att utvidga även denna typ av modell till att hantera longitudinella data och ytterligare därefter till icke-slumpmässigt bortfall.
Spridning av resultat och samverkan.
Resultaten har publicerats eller kommer att publiceras i form av artiklar i internationella peer-review-granskade tidskrifter. Alla publiceringar är/blir Open-Access, antingen via Umeå Universitets centrala avtal eller erläggande av separat OA-avgift till förlag.
Projektets syfte var att utveckla statistiska metoder för modellering av longitudinella data med spatiala beroendestrukturer, samt att inkludera modellering av icke-slumpmässigt bortfall. Detta skulle utföras genom att använda Bayesianska hierarkiska modeller (även kallad Bayesianska flernivåmodeller) sammankopplade med s.k. Pattern-Mixture-Modeller. Modellerna och metoderna har utvecklats nära samarbete med forskare inom funktionell hjärnavbildning för att adressera problem inom longitudinella hjärnavbildningsstudier. Med det sagt är modellerna och metoderna generella och därmed möjliga att applicera på andra tillämpningsområden med likartad struktur på data, men att identifiera sådana tillämpningsområden ligger utanför projektbeskrivningen.
Projektbeskrivningen omfattade tre delprojekt där metoder enligt ovan skulle utvecklas och dessutom uppnå följande:
1. Kunna hantera spatiella beroenden på voxelnivå.
2. Kunna hantera simultana spatiella och temporala (longitudinella) beroenden.
3. Kunna modellera (eventuellt tidsvarierande) konnektivitet mellan hjärnregioner.
Projektet utfördes i stort enligt den ursprungliga planen, dock tilläts delprojekt tre att uppta ett större utrymme då det ungefär halvvägs i projektet stod klart att det fanns ett snabbt växande intresse för konnektivitet inom hjärnavbildningsområdet. De utvecklade metoderna har tillämpats på data från lokala samarbeten (Betula-projektet) vilket omnämndes i originalansökan. Under projektets gång har öppna data från hjärnavbildningskonsortier gjorts tillgängliga och använts i senare del av delprojekt tre.
Kort om genomförandet.
Projektet har genomförts väsentligen av deltagarna som uppgavs i originalansökan, undantaget doktoranden Tetiana Gorbach, som finansierades av andra källor men hade huvudsökande i detta projekt (Lundquist) som biträdande handledare. För de senare delarna av delprojekt tre initierades ett samarbete med en forskargrupp vid Linköpings universitet under ledning av professor Mattias Villani. Linköpingsgruppen finansierade själva sin medverkan.
Projektets tre viktigaste resultat.
Inom ramen för delprojekt ett och två föreslår vi en modell för upprepade observationer av ett multivariat utfall med spatial beroendestruktur. Här använder vi oss av en Bayesiansk hierarkisk (flernivå-) struktur. Den här delen av modellen liknar, men sammanfaller inte helt, med modeller av samma typ som tidigare föreslagits för liknande problem. Utöver det föreslår vi användandet av en s.k. Pattern-Mixture-Modell (PMM) för att genomföra analyserna, och kan då på ett naturligt sätt utvidga modellen till att omfatta känslighetsanalys för icke-slumpmässigt bortfall. För det sistnämnda introduceras s.k. känslighetsparametrar i PMM-modellen, där vi förslår tre olika sätt att introducera dessa på ett sätt som tar hänsyn till de spatiala beroenden som observeras i data. Den typen av känslighetsparametrar h ägnats mcyket liten, om ens någon, uppmärksamhet hittills i litteraturen, och är således ett bidrag med stort nyhetsvärde. Vi jämför också våra tre föreslagna metoder i en simuleringsstudie och med riktigt data, och finner ett av förslagen något bättre än de andra två för våra syften.
I delprojekt tre föreslår vi såväl tvärsnitts- som longitudinella modeller för analys av funktionell samt effektiv konnektivitet i hjärnan. Till att börja med betraktar vi enbart funktionell konnektivitet och föreslår en Bayesiansk blandmodell (mixture model) för att modeller observerade korrelationer (eller andra beroendemått). Vi förslår en utvidgning av modellen som omfattar longitudinella data samt en ytterligare påbyggnad för känslighetsanalys vid icke-slumpmässigt bortfall genom att - analogt med delprojekt ett och två - använda PMM för detta syfte. Blandmodeller, även Bayesianska, förekommer i litteraturen men sällan i samband med longitudinella data och påbyggnaden med PMM för icke-slumpmässigt bortfall har även här ägnats mycket liten, om ens någon, uppmärksamhet fram till nu.
Fortfarande inom ramen för delprojekt tre har vi utvecklat en Bayesiansk hierarkisk Vektor-Autoregressiv modell där vi kan analysera både funktionell och effektiv konnektivitet simultant – där existerande analys. För närvarande är modellen specificerad för en skanningsession per försöksdeltagare, dvs. tvärsnittsdata. Den hierarkiska modellspecifikationen ger oss dessutom möjlighet att få simultan inferens på såväl grupp- som individnivå om så önskas. Det pris vi betalar för att åstadkomma de flexibla inferensmöjligheterna är främst i termer av beräkningsmässig komplexitet och resulterande tidsåtgång. För närvarande är vår bedömning att vår modell, med rimliga ramar, klarar av att hantera 20-30 hjärnregioner i analysen. Detta är förvisso en förbättring relativt tidigare föreslagna modeller med liknande beräkningskomplexitet – som hanterar fem-sex hjärnregioner – men ändå en bit ifrån mer sentida förslag på indelning av hjärnan i funktionella regioner där uppåt 400 regioner har föreslagits. I ljuset av detta föreslår vi också en kompromissmodell – om man kan avvara resultaten gällande funktionell konnektivitet kan vi modifiera vår modell så att den klarar av hundratals regioner med rimlig beräkningstid och valid inferens gällande effektiv konnektivitet.
Nya forskningsfrågor.
Resultaten från delprojekt ett och två rörande känslighetsanalysen med PMM har gett initiala insikter i specificering av känslighetsparametrar med hänsyn till spatiala beroenden. Det är intressant att fördjupa detta och utvärdera vårt nuvarande förslag grundligare, samt att identifiera eventuellt ytterligare tillämpningsområden.
Vår modell för simultan analys av funktionell och effektiv konnektivitet är intressant och lovande, här är beräkningskomplexitet den nuvarande flaskhalsen och därmed först på listan att gå vidare med. Därefter är det intressant att utvidga även denna typ av modell till att hantera longitudinella data och ytterligare därefter till icke-slumpmässigt bortfall.
Spridning av resultat och samverkan.
Resultaten har publicerats eller kommer att publiceras i form av artiklar i internationella peer-review-granskade tidskrifter. Alla publiceringar är/blir Open-Access, antingen via Umeå Universitets centrala avtal eller erläggande av separat OA-avgift till förlag.