Blyghetens personkemi: Serotonin-dopamin interaktioner vid social ångest
Svår blyghet, eller social fobi, är ett betydande folkhälsoproblem. Social ångest och undvikande beteende har kunnat knytas till en förhöjd aktivitet i hjärnans rädslonätverk och serotonindysfunktion men också till avvikande aktiveringsmönster i hjärnans belöningsnätverk vilket styrs av dopaminerg neurotransmission. Att förstå samspelet mellan serotonin- och dopaminsyntes är viktigt för att kunna förklara ångestproblem. Med fokus på serotonin-dopamininteraktioner syftar detta projekt till att undersöka biomarkörer för social ångest där blyga personer med social fobi jämförs mot friska kontrollpersoner. Totalt 48 deltagare, varav 24 kontroller, kommer att rekryteras. Alla deltagare undersöks med positronemissionstomografi och spårämnena [11C]5-HTP samt [11C]L-dopa för bestämning av serotonin- och dopaminsyntes. Dessutom kommer deltagarna att skannas med funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) under experimentella paradigm som aktiverar hjärnans rädslo- och belöningsnätverk. Analyser av grå och vit substans (strukturell integritet), genpolymorfismer, samt telomerasaktivitet och telomerlängd i leukocyter kommer också att genomföras. Möjligheten att korrekt kunna identifiera social ångest på basis av hjärndata kommer slutligen testas genom s.k. maskininlärning. Projektet använder sig således av moderna hjärnavbildningstekniker och nya analytiska metoder för att besvara viktiga men olösta frågor om orsakerna till blyghet och social ångest.
Slutredovisning
P17-0639:1 – Blyghetens personkemi: Serotonin-dopamin interaktioner vid social ångest – (Prof. Tomas Furmark, Inst, för psykologi, Uppsala universitet)
Projektets syfte och utveckling:
Projektet beviljades medel för tre år med huvudsyfte att undersöka interaktioner mellan signalsystemen för serotonin och dopamin samt hjärnans aktiveringsprofil vid belöningar och bestraffningar hos personer som lider av social ångest (blyga) jämfört med diagnosfria personer (kontrollgrupp). För att studera serotonin-dopamin interaktioner har projektet använt positronemissionstomografi (PET) medan hjärnanatomi och neurala aktiveringar undersökts med magnetkamera (MR/fMRI). Deltagarna med social ångest har återscannats efter 9 veckors behandling med SSRI-läkemedlet escitalopram. Blodprover för analyser av biomarkörer (t.ex. genpolymorfismer och telomerlängd) samt frågeformulär för symptomskattningar och personlighetsvariabler har också samlats in. Projektet är en uppföljning av P-13-1270:1 där de nya frågeställningarna handlat om PET bestämningar av serotonin och dopaminsyntes till skillnad från det tidigare projektet där enbart transportörproteinerna undersöktes. Datainsamlingen har genomförts och avslutades i maj 2023.
Genomförande av projektet:
Projektet har i allt väsentligt följ projektplanen men datainsamlingen har tagit dubbelt så lång tid som tänkt, dvs. projektet har fått förlängd dispositionstid. Projektet försenades inledningsvis pga. av logistikproblem på PET centrum vid Akademiska sjukhuset. Det krävdes en lång startsträcka med nödvändig validering av PET spårämnena innan datainsamlingen kunde starta, och det fanns då en underbemanning av radiokemister vilket försvårade arbetet. Tillgängligheten på scannertider var också begränsad och vi kunde bara scanna en deltagare åt gången, maximalt en halvdag per vecka. Dessutom låg PET datainsamlingen nere under långa perioder då produktionen av spårämnena inte fungerade och felsökning pågick. Den största anledningen till förseningen kan dock tillskrivas Covid-19 pandemin med dess samhällspåverkan. Men datainsamlingen har till slut kunnat avslutats helt i enlighet med de initiala avsikterna och avslutades i maj 2023.
Projektets tre viktigaste resultat:
Eftersom datainsamlingen med PET och magnetkamera har avslutats nyligen föreligger inga färdiga resultat från dessa mätningar. För att kunna analysera PET data med parametrisk statistik krävs preprocessade bilder. Dessa är tidskrävande att ta fram och de kommer att levereras först i slutet av året (2023). För de specifika frågeställningarna som rör serotonin och dopaminsyntes, och hur de relaterar till magnetkameradata, kommer resultat först att finnas under 2024 och jag återkommer mer än gärna med rapportering kring detta. Vad som finns i skrivande stund är en sammanställning av kliniska variabler inklusive behandlingseffekten av escitalopram vilket gav ångestlindring med hög effektstorlek. Men de beviljade medlen från RJ har möjliggjort att tid och resurser även kunnat läggas under projektperioden på fördjupade analyser av insamlade data från P13-1270:1 och intressanta resultat på serotonin-dopamin interaktioner. De tre viktigaste resultaten är:
1.Personer med social ångest har, jämfört med kontrollgrupp, en förhöjd tillgänglighet av såväl serotonin och dopamintransportörer i amygdala och striatum, vilka är viktiga noder i hjärnans rädslo- respektive belöningsnätverk. Interaktionen mellan serotonin och dopamintransportörer är viktig då det i dessa hjärnområden finns en högre korrelation (samuttryck) mellan transportörerna i ångestgruppen än i kontrollgruppen (Hjorth et al., Molecular Psychiatry, 2021).
2.Förändringar i serotonin-dopaminbalansen i hjärnan hänger samman med hur bra socialt ängsliga personer svarar på SSRI behandling (escitalopram) och ångestlindring av det serotoninaktiva läkemedlet beror till stor del på förväntningar om förbättring (placebo) och dess effekter på tillgängligheten av dopamintransportörer. Detta har vi studerat genom att jämföra personer som informerats korrekt vs. inkorrekt om läkemedlet – overt vs. kovert SSRI-behandling (Hjorth et al., Translational Psychiatry, 2021).
3.Farmakologisk behandling med SSRI medel och psykologisk behandling med kognitiv beteendeterapi, KBT, är bägge effektiva mot social ångest, och har en dämpande effekt på synapsaktiviteten i amygdala, men verkningsmekanismerna på serotonin-dopamin balansen skiljer sig åt. KBT ger, till skillnad mot SSRI, ingen blockad av serotonintransportörer men har en påverkan på dopamintransportörerna. Liksom i studien ovan fann vi att förändrad tillgänglighet av dopamintransportörer korrelerade med förbättring efter behandling men riktningen på korrelationen skiljer sig åt mellan SSRI och KBT (Hjorth et al., Translational Psychiatry, 2022).
Vi har också under projektperioden, tack vare stöd från Riksbankens Jubileumsfond, kunnat analysera och publicera resultat på social ångest med andra hjärnavbildningsdata, biomarkörer och personlighetsvariabler – se publikationslistan. En ny forskningsfråga, vilket skulle komplettera bilden av serotonin-dopamininteraktioner, är att även studera receptorer för dessa system med PET. Det finns dock många olika typer av receptorer att ta hänsyn till, vilket komplicerar.
Spridning och samverkan:
Studierna ovan har publicerats i välrenommerade internationella tidskrifter med peer-review och open access, vilket vi kommer att fortsätta med när data från serotonin- och dopaminsyntes är färdigställda. Artiklarna görs också öppet tillgängliga via Uppsala universitets artikeldatabas DIVA. Projektets medarbetare har under perioden medverkat i såväl nationella som internationella vetenskapliga konferenser. Projektledaren medverkar ofta i mediasammanhang. Forskargruppen medverkar också aktivt i det internationella ENIGMA projektet - https://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-anxiety/ vilket möjliggjort ”datapooling” över internationella forskningscentra främst för mått på hjärnstruktur som gråsubstansvolym hos personer med social ångest. Detta har gett upphov till flera publikationer – se publikationslistan.
Projektets syfte och utveckling:
Projektet beviljades medel för tre år med huvudsyfte att undersöka interaktioner mellan signalsystemen för serotonin och dopamin samt hjärnans aktiveringsprofil vid belöningar och bestraffningar hos personer som lider av social ångest (blyga) jämfört med diagnosfria personer (kontrollgrupp). För att studera serotonin-dopamin interaktioner har projektet använt positronemissionstomografi (PET) medan hjärnanatomi och neurala aktiveringar undersökts med magnetkamera (MR/fMRI). Deltagarna med social ångest har återscannats efter 9 veckors behandling med SSRI-läkemedlet escitalopram. Blodprover för analyser av biomarkörer (t.ex. genpolymorfismer och telomerlängd) samt frågeformulär för symptomskattningar och personlighetsvariabler har också samlats in. Projektet är en uppföljning av P-13-1270:1 där de nya frågeställningarna handlat om PET bestämningar av serotonin och dopaminsyntes till skillnad från det tidigare projektet där enbart transportörproteinerna undersöktes. Datainsamlingen har genomförts och avslutades i maj 2023.
Genomförande av projektet:
Projektet har i allt väsentligt följ projektplanen men datainsamlingen har tagit dubbelt så lång tid som tänkt, dvs. projektet har fått förlängd dispositionstid. Projektet försenades inledningsvis pga. av logistikproblem på PET centrum vid Akademiska sjukhuset. Det krävdes en lång startsträcka med nödvändig validering av PET spårämnena innan datainsamlingen kunde starta, och det fanns då en underbemanning av radiokemister vilket försvårade arbetet. Tillgängligheten på scannertider var också begränsad och vi kunde bara scanna en deltagare åt gången, maximalt en halvdag per vecka. Dessutom låg PET datainsamlingen nere under långa perioder då produktionen av spårämnena inte fungerade och felsökning pågick. Den största anledningen till förseningen kan dock tillskrivas Covid-19 pandemin med dess samhällspåverkan. Men datainsamlingen har till slut kunnat avslutats helt i enlighet med de initiala avsikterna och avslutades i maj 2023.
Projektets tre viktigaste resultat:
Eftersom datainsamlingen med PET och magnetkamera har avslutats nyligen föreligger inga färdiga resultat från dessa mätningar. För att kunna analysera PET data med parametrisk statistik krävs preprocessade bilder. Dessa är tidskrävande att ta fram och de kommer att levereras först i slutet av året (2023). För de specifika frågeställningarna som rör serotonin och dopaminsyntes, och hur de relaterar till magnetkameradata, kommer resultat först att finnas under 2024 och jag återkommer mer än gärna med rapportering kring detta. Vad som finns i skrivande stund är en sammanställning av kliniska variabler inklusive behandlingseffekten av escitalopram vilket gav ångestlindring med hög effektstorlek. Men de beviljade medlen från RJ har möjliggjort att tid och resurser även kunnat läggas under projektperioden på fördjupade analyser av insamlade data från P13-1270:1 och intressanta resultat på serotonin-dopamin interaktioner. De tre viktigaste resultaten är:
1.Personer med social ångest har, jämfört med kontrollgrupp, en förhöjd tillgänglighet av såväl serotonin och dopamintransportörer i amygdala och striatum, vilka är viktiga noder i hjärnans rädslo- respektive belöningsnätverk. Interaktionen mellan serotonin och dopamintransportörer är viktig då det i dessa hjärnområden finns en högre korrelation (samuttryck) mellan transportörerna i ångestgruppen än i kontrollgruppen (Hjorth et al., Molecular Psychiatry, 2021).
2.Förändringar i serotonin-dopaminbalansen i hjärnan hänger samman med hur bra socialt ängsliga personer svarar på SSRI behandling (escitalopram) och ångestlindring av det serotoninaktiva läkemedlet beror till stor del på förväntningar om förbättring (placebo) och dess effekter på tillgängligheten av dopamintransportörer. Detta har vi studerat genom att jämföra personer som informerats korrekt vs. inkorrekt om läkemedlet – overt vs. kovert SSRI-behandling (Hjorth et al., Translational Psychiatry, 2021).
3.Farmakologisk behandling med SSRI medel och psykologisk behandling med kognitiv beteendeterapi, KBT, är bägge effektiva mot social ångest, och har en dämpande effekt på synapsaktiviteten i amygdala, men verkningsmekanismerna på serotonin-dopamin balansen skiljer sig åt. KBT ger, till skillnad mot SSRI, ingen blockad av serotonintransportörer men har en påverkan på dopamintransportörerna. Liksom i studien ovan fann vi att förändrad tillgänglighet av dopamintransportörer korrelerade med förbättring efter behandling men riktningen på korrelationen skiljer sig åt mellan SSRI och KBT (Hjorth et al., Translational Psychiatry, 2022).
Vi har också under projektperioden, tack vare stöd från Riksbankens Jubileumsfond, kunnat analysera och publicera resultat på social ångest med andra hjärnavbildningsdata, biomarkörer och personlighetsvariabler – se publikationslistan. En ny forskningsfråga, vilket skulle komplettera bilden av serotonin-dopamininteraktioner, är att även studera receptorer för dessa system med PET. Det finns dock många olika typer av receptorer att ta hänsyn till, vilket komplicerar.
Spridning och samverkan:
Studierna ovan har publicerats i välrenommerade internationella tidskrifter med peer-review och open access, vilket vi kommer att fortsätta med när data från serotonin- och dopaminsyntes är färdigställda. Artiklarna görs också öppet tillgängliga via Uppsala universitets artikeldatabas DIVA. Projektets medarbetare har under perioden medverkat i såväl nationella som internationella vetenskapliga konferenser. Projektledaren medverkar ofta i mediasammanhang. Forskargruppen medverkar också aktivt i det internationella ENIGMA projektet - https://enigma.ini.usc.edu/ongoing/enigma-anxiety/ vilket möjliggjort ”datapooling” över internationella forskningscentra främst för mått på hjärnstruktur som gråsubstansvolym hos personer med social ångest. Detta har gett upphov till flera publikationer – se publikationslistan.